Michelle Pfeiffer urodziła się 29 kwietnia 1958 roku w Santa Ana (Kalifornia, USA). Jej rodzice, Dick i Donna, przenieśli się całą rodziną do Midway City (Kalifornia, USA), ostatecznie osiedlili się w Fountain Valley (Kalifornia, USA). Ma starszego brata Rickiego i dwie młodsze siostry,
Dedee i Lori. Michelle była postrzegana jako tzw. trudne dziecko, a nawet miała miano szkolnego rozrabiaki. Jako nastolatka nie myślała poważnie o karierze aktorskiej. Podczas nauki w Valley High School zaczęła stawiać pierwsze kroki ku dorosłości, pracowała jako sprzedawczyni w miejscowym sklepie z odzieżą. Po ukończeniu szkoły średniej w 1976 roku, rozpoczęła studia prawnicze w Golden West College, w czasie których była kasjerką w sklepie spożywczym.
Wkrótce Michelle zdecydowała się na poważną zmianę w życiu, co pchnęło ją ku karierze aktorskiej. Uznała, że konkursy piękności to dobre miejsce na początek i szansa na to, że zostanie się zauważonym przez agenta. Wzięła udział w jednym z nich i wygrała, w 1978 roku została Miss Orange County. Michelle porzuciła studia prawnicze, przeniosła się na aktorstwo i zadebiutowała na ekranie w serialu "
Fantasy Island". Po pojawieniu się w "
Delta House" i filmie "
Znów zakochani", została obsadzona w głównej roli w
kontynuacji wielkiego przeboju kinowego "
Grease". Mimo że okazała się ona totalną klapą, ci którzy ją widzieli, zauważyli nową aktorkę. Po dłuższej przerwie Michelle została obsadzona w roli żony
Ala Pacino w "
Człowieku z blizną". Właściwie reżyser
Brian De Palma pierwotnie nie chciał dać jej angażu, dopóki nie ujrzał Michelle osobiście podczas castingu.
Po zagraniu m.in. w "
Zaklętej w sokoła" czy "
Ucieczce w noc", Michelle wystąpiła w roli głównej u boku
Cher,
Susan Sarandon i
Jacka Nicholsona w "
Czarownicach z Eastwick". Stopniowo zyskiwała większą popularność, szczególnie po tytułowej roli w telewizyjnym filmie "
Natica Jackson". W 1988 roku zagrała Angelę de Marco w "
Poślubionej mafii", "
Tequili Sunrise" i "
Niebezpiecznych związkach", dzięki czemu zyskała pierwszą nominację do Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej. W 1989 Michelle zwróciła uwagę krytyków rolą piosenkarki salonowej Susie Diamond w obrazie "
Wspaniali bracia Bakerowie", która przyniosła jej m.in. nominację do Oscara, BAFTY, statuetkę Amerykańskiego Stowarzyszenia Krytyków Filmowych czy Złoty Glob.
W latach 90. wybierała różnorodne role. Zagrała m.in. Katyę w "
Wydziale Rosji", kelnerkę w "
Frankie i Johnny", Kobietę-Kota w "
Powrocie Batmana", Laurene w "
Polu miłości" (zdobyła swoją drugą nominację do Oscara oraz Srebrnego Niedźwiedzia na Berlinale), nauczycielkę w "
Młodych gniewnych", samotną matkę w "
Szczęśliwym dniu" (który także wyprodukowała), hrabinę Oleńską w "
Wieku niewinności" (nominacja do Złotego Globu) czy Titanię w "
Śnie nocy letniej" z
Calistą Flockhart.
Nową dekadę rozpoczęła od udziału w thrillerze "
Co kryje prawda" u boku
Harrisona Forda. W kolejnych latach wystąpiła m.in. w "
Białym oleandrze"
Petera Kosminsky'ego (nominacja do nagrody Amerykańskiej Gildii Aktorów Filmowych), "
Arcyoszuście" u boku
Roberta De Niro (nominacja do Złotego Globu i Emmy), "
Morderstwie w Orient Expressie"
Kennetha Branagha, wysokobudżetowym "
Ant-Manie i Osie" czy "
Francuskim wyjściu" (nominacja do Złotego Globu).
Kiedy kariera Michelle nabrała rozpędu, w jej życiu osobistym pojawiły się kłopoty. Została wciągnięta do sekty bretarian, aktorka przyznała się do tego w jednym z wywiadów. Reżyser
Peter Horton, który wówczas był jej kolegą z klasy aktorskiej pomógł jej w uwolnieniu się z jej szponów. W 1981 roku
Horton i Michelle wzięli ślub. Po rozwodzie w 1990 Pfeiffer związana była z m.in. z
Fisherem Stevensem,
Johnem Malkovichem i
Michaelem Keatonem. Producent telewizyjny,
David E. Kelley, jest obecnym mężem aktorki. 13 listopada 1993 zakochani weszli w związek małżeński. Tego samego roku para adoptowała córkę Claudię Rose, a 5 sierpnia 1994 na świat przyszedł ich synek John Henry.